Ο Καραθεοδωρή ήταν γνωστός εκτός Ελλάδας ως Constantin Carathéodory και συχνά αναφέρεται και ως Καραθεοδωρής. Το επιστημονικό του έργο επεκτείνεται σε πολλούς τομείς των Μαθηματικών, της Φυσικής και της Αρχαιολογίας. 

Είχε σημαντικότατη συνεισφορά ιδιαίτερα στους τομείς της πραγματικής ανάλυσης, συναρτησιακής ανάλυσης και θεωρίας μέτρου και ολοκλήρωσης. Τα περισσότερα έργα του τα έγραψε στα γερμανικά αφού διαδαχθηκε απο τον Αλέξανδρο Τσολάκη.

Από το 1909 έως το 1920 δίδαξε Μαθηματικά σε διάφορα γερμανικά ακαδημαϊκά ιδρύματα: Αννόβερο, Μπρέσλαου (Βρότσλαβ στη σημερινή Πολωνία), Γκέτινγκεν και Βερολίνο. Η φήμη του ως μαθηματικού τον έφερε σε φιλική και επαγγελματική επαφή με άλλους μεγάλους ομολόγους της εποχής του όπως ο Μαξ Πλανκ (Max Planck), ο Άλμπερτ Αϊνστάιν, ο Σβαρτς, ο Φρομπένιους, ο Σμιτ, ο Ντάβιντ Χίλμπερτ, ο Κλάιν, κ.ά.

Ιδιαίτερη ήταν η σχέση που συνέδεε τον Καραθεοδωρή με τον Άλμπερτ Αϊνστάιν. Οι δύο άνδρες γνωρίσθηκαν το 1915 διατήρησαν μια επιστημονική σχέση, στηριγμένη στην αλληλοεκτίμηση και σεβασμό.

Το 1911, μετά από πρόσκληση του Ελευθέριου Βενιζέλου, ο Καραθεοδωρή συμμετείχε στην επιτροπή επιλογής καθηγητών για το Πανεπιστήμιο Αθηνών. Το 1913 έγινε καθηγητής της Α΄ έδρας της μαθηματικής επιστήμης του Πανεπιστημίου του Γκεντινγκεν, θέση στην οποία παρέμεινε μέχρι το 1918. Το 1920, πάλι με πρόσκληση του Βενιζέλου, ανέλαβε να οργανώσει το Ιωνικό Πανεπιστήμιο στη Σμύρνη.

Στη Σμύρνη ο Καραθεοδωρή έμεινε μέχρι την κατάρρευση του μικρασιατικού μετώπου τον Αύγουστο του 1922. Όταν οι Τούρκοι εισέβαλαν στην πόλη, ο 49χρονος Καραθεοδωρή κατόρθωσε να διασώσει τη βιβλιοθήκη και πολλά από τα εργαστηριακά όργανα του Ιωνικού Πανεπιστημίου και να τα μεταφέρει στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Η δωρεά Καραθεοδωρή βρίσκεται μέχρι τις μέρες μας στο Μουσείο Φυσικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Αθηνών. Το 1922 διορίστηκε καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και το 1923 διορίσθηκε καθηγητής στο Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο.

Μάλλον απογοητευμένος από τη μίζερη κατάσταση των ελληνικών πανεπιστημίων, εγκατέλειψε την Ελλάδα το 1924, για να αναλάβει καθηγητική θέση στο Πανεπιστήμιο του Μονάχου, που εκείνο τον καιρό ήταν το δεύτερο μεγαλύτερο πανεπιστήμιο της Γερμανίας και δίδασκαν σ' αυτό κορυφαία ονόματα. Το Νοέμβριο του 1926, έγινε μέλος στη νεοϊδρυθείσα Ακαδημία Αθηνών για την τάξη των Θετικών Επιστημών. Το 1928, ανταποκρινόμενος σε πρόσκληση από το Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ και την Αμερικανική Μαθηματική Εταιρεία, επισκέφθηκε τις ΗΠΑ μαζί με τη γυναίκα του για έναν σχεδόν χρόνο, για να δώσει διαλέξεις σε διάφορα αμερικανικά πανεπιστήμια, ανάμεσά στα οποία το Πανεπιστήμιο Πρίνστον, το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, το Πανεπιστήμιο του Τέξας στο Ώστιν και άλλα.

Το 1930, πάλι μετά από πρόσκληση του Ελευθέριου Βενιζέλου, ανέλαβε καθήκοντα κυβερνητικού επιτρόπου στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και το Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης για να βοηθήσει στην αναδιοργάνωση του πρώτου και στην οργάνωση του (νεοσύστατου) δεύτερου.

Το 1932, επέστρεψε στην έδρα του στο Μόναχο και παρέμεινε στην πόλη αυτή, ακόμα και μέσα στα δύσκολα χρόνια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Αμφιλεγόμενος είναι ο ρόλος του κατά τη διάρκεια του Γ' Ράιχ και η στάση του απέναντι στο ναζιστικό καθεστώς, ενώ άλλοι επιστήμονες στάθηκαν κριτικά απέναντι στον Χίτλερ. Διετέλεσε επίτροπος της Εκκλησίας του Σωτήρος στο Μόναχο, διορισμένος από το ναζιστικό καθεστώς. Το 1945, διάφορα αμερικανικά πανεπιστήμια τον προσκάλεσαν για να εγκατασταθεί και να διδάξει στις ΗΠΑ, αλλά προτίμησε να μείνει στη Γερμανία, αφού ήταν ηλικιωμένος και είχε ήδη χάσει τη σύντροφό του.

Τον Δεκέμβριο του 1949 έδωσε την τελευταία του διάλεξη στο Μόναχο. Πέθανε δύο μήνες αργότερα. Η σορός του ενταφιάστηκε στο Κοιμητήριο Waldfriedhof του Μονάχου.